L'attaque des Daxamites a laissé des traces. Kara gère le départ de Mon-El à sa façon, en se concentrant sur ses responsabilités en tant que Supergirl. D'autant que la popularité de la kryptonienne n'a jamais été aussi forte. A tel point que la ville s'apprête à inaugurer une statue à son effigie...

Psi, une voleuse un peu spéciale avec des pouvoirs psychiques, attaque National City et fige ses victimes en les confrontant à leurs pires peurs. Elle s'avère être une adversaire redoutable pour Supergirl. Pendant ce temps, James et Lena essayent de trouver leurs nouvelles marques au sein de CatCo...

Eliza souhaite organiser une fête de mariage pour Alex et Maggie. Elles devront se passer de l'aide de Kara qui accompagne J'onn dans sa mission. Ce dernier doit se rendre sur Mars pour aider M'gann et la Résistance contre les Martiens blancs, sur la trace d'une arme dévastatrice. L'unique personne qui en connaît la localisation est M'yrnn, le père de J'onn...

Kara découvre l'existence d'un groupe secret, fondé et dirigé par Thomas Coville, vouant un culte sans borne à Supergirl. Tous les membres de cette secte sont rescapés du vol 237, sauvés pas la Kyrptonienne, et tous sont prêts à se sacrifier en son nom. Certains d'entre eux ont des vues sur Ruby, la fille de Samantha…

Lorsque des enfants sont victimes d'un empoisonnement au plomb, Morgan Edge n'hésite pas à accuser Lena, qui a fabriqué une bombe pour repousser les Daxamites.

Après les terribles épreuves qu'elles ont traversées récemment, Kara et Alex rentrent à Midvale pour quelques jours. Mais sur place, Kara est plongée dans son passé et se souvient de moments douloureux de son adolescence : la mort d'un ami d'enfance, mais aussi la façon dont cette expérience traumatisante a rapproché les soeurs Danvers...

Lorsqu'un vaisseau extraterrestre s'écrase dans les eaux de National City, Supergirl est chargée de mener l'enquête. A bord, elle y découvre Mon-El, en vie et résistant au plomb de l'atmosphère terrienne. Hank s'efforce de tisser des liens avec son père qu'il a ramené sur Terre récemment...

Le jour du mariage de Flash approche, et leurs amis arrivent à Central City pour être leurs côtés en ce moment très particulier. Tous ignorent encore qu'une terrible menace pèse sur eux : une armée nazie provenant de la Terre-X s'apprête à passer à l'attaque...

Kara doit découvrir qui se cache derrière le mystérieux symbole kryptonien qui apparaît sur les bâtiments de National City. Lena Luthor y voit une nouvelle manigance de Morgan Edge, mais le DEO et Jimmy Olsen n'y croient pas. Kara apprend finalement qu'ils annoncent l'arrivée imminente de Reign, un Kryptonien dont les pouvoirs dépassent ceux de Supergirl...

Supergirl lutte pour guérir des blessures que lui a infligé Reign. Cependant, elle reste dans un état onirique, incapable de comprendre ce qu'il se passe autour d'elle. Mon-El recrute Brainiac-5, un membre de la légion des super-héros. Pendant ce temps, Reign continue à vouloir nettoyer la ville des habitants impurs. Jimmy et Lena se rapprochent...

Alors que Reign continue à semer la terreur dans la ville, Supergirl s'associe à Saturn Girl et deux de ses anciennes ennemies pour se rendre à Fort Rozz. Alex garde Ruby pendant que Samantha est en voyage d'affaires...

Quelqu'un tente d'assassiner Morgan Edge. Bien évidemment, ce dernier accuse Lena d'être la responsable et promet de la détruire. Lena commence à douter d'elle et craint que sa haine pour Morgan l'ammène à agir comme Luthor. Mais Kara intervient pour la rassurer. Samantha demande de l'aide à Alex au sujet de ses trous de mémoire...

Le DEO capture Purity, une autre Worldkiller. Supergirl et Alex tentent de l'interroger et d'en apprendre plus sur elle afin de trouver comment vaincre Reign. Cependant, la tueuse parvient à s'évader et attaque le métro de la ville. Pendant ce temps, J'onn, Winn et Mon-El s'allient pour réparer le vaisseau de la Légion...

Après le décès du père de Winn, sa mère Mary, qu'il n'a pas vue depuis son enfance, réapparait soudainement dans la vie du jeune homme. Elle essaye de lui expliquer les raisons de son absence. Mais Winn lui en veut et n'arrive pas à pardonner. Mon-El fait une révélation à Kara au sujet des Worldkillers...

Myr'nn cause par inadvertance des troubles au sein du DEO. Supergirl et J'onn doivent travailler de concert pour contenir le chaos qui en résulte. Mon-El enseigne à Kara les techniques de combat apprises lors de son passage dans le futur. Lena prouve à Sam qu'elle a une double personnalité...

Supergirl et Imra ont des idées totalement opposées sur la façon d'éliminer le troisième Wordkiller, Pestilence. Irma est animée par un esprit de vengeance, tandis que Supergirl souhaiterait mesurer sa réponse. Cependant, Alex et Winn sont blessés, et les deux jeunes femmes doivent unir leurs forces...

Encore sous le choc des révélations de Lena au sujet de la double identité de Sam, Supergirl demande de l'aide à Guardian tout en sachant que sa requête risque de mettre en péril la relation entre James et Lena. Les trois Worldkiller étant réunis, Supergirl et son équipe s'apprêtent à livrer une bataille épique. Winn a fabriqué un costume de superhéros pour Alex...

Lorsque Reign commence à se lancer à la recherche de Ruby, Supergirl et Alex unissent leurs forces pour garder l'adolescente saine et sauve tandis que Lena propose un endroit sécurisé pour la cacher. J'onn et Kara se rendent chez la mère de Sam pour obtenir des informations. Supergirl apprend que Lena a fabriqué de la kryptonite...

Tanya, une ancienne disciple de Coville, parvient à s'échapper. Elle remet à Kara et à James un journal qui pourrait détenir la clé pour sauver Sam. Le secret de l'identité de Guardian est menacé. Kara confronte James au sujet des récentes actions de Lena. Alex essaie de remonter le moral de Ruby...

Supergirl part avec Mon-El à la recherche de la pierre qui pourrait sauver Samantha. Elle découvre avec stupéfaction qu'une partie de Krypton a survécu à l'explosion et que sa mère est en vie. Alors qu'Alex et Ruby sortent de leur cachette, elles sont attaquées. Lena se demande jusqu'où elle est prête à aller pour empêcher Reign de nuire...

Après avoir vaincue Reign et sauvé Sam, Kara décide d'aller passer du temps sur Argo, l'ancienne planète Krypton ; Mon-El décide de l'accompagner. J'onn découvre que quelqu'un utilise l'arme spéciale du DEO pour semer le chaos dans les rues de National City. Alex songe à adopter un enfant...

Le séjour de Supergirl sur Argo est de courte durée. Il semblerait que Reign reviennent à la vie grace aux soeurs de Juru et la Terre est à nouveau en danger. Accompagnée par sa mère, Supergirl retourne sur sa planète adoptive. Ruby demande à sa mère d'être honnête avec elle. Chacun tente de trouver une solution pour sauver la planète...

Supergirl et son groupe doivent trouver un nouveau moyen de vaincre Reign, sans tuer Sam. Toute l'équipe livre une bataille épique contre Selena et ses soeurs. Après ce moment difficile, chacun se remet en question : Winn est sollicité par Brainy pour une mission dans le futur, Alex remet sur le tapis son désir d'enfant...