Po wypadku samochodowym na słynnej Mulholland Drive młoda kobieta traci pamięć i trafia do mieszkania w Los Angeles, gdzie spotyka początkującą aktorkę marzącą o wielkiej karierze. Razem próbują odkryć jej tożsamość. Odnajdują dziwne przedmioty i spotykają tajemniczych ludzi, a poszukiwania prowadzą przez serię coraz bardziej zagadkowych wydarzeń. Rzeczywistość zaczyna przypominać senny koszmar.