La reine Catherine de Médicis fait venir une servante, Rahima, et commence à lui raconter l'histoire de sa vie d'orpheline avant d'être sauvée par son oncle, le pape Clément, qui a négocié son mariage avec le prince Henri, second dans l'ordre de succession au trône de France...

La jeune Catherine a du mal à assurer son statut et à donner un héritier au trône, car Henri ne s'intéresse qu'à Diane de Poitiers, sa maîtresse. Catherine commence à avoir des visions de l'avenir et réalise qu'il est urgent qu'elle tombe enceinte pour rester dans la maison royale...

Henri rentre de la guerre avec une nouvelle maîtresse, Filippa Duci, et un bébé. Diane intimide la jeune femme pour la pousser à quitter la cour. Pour donner un héritier à son époux, Catherine fait appel à un devin, Ruggieri. Celui-ci lui donne des conseils mais l'avertit qu'il y aura un prix à payer...

François Ier fait une chute de cheval lors d'une partie de chasse matinale. Grièvement blessé, le souverain demande sur son lit de mort à Catherine de se tenir aux côtés de son époux et de le guider dans la tâche qui l'attend. La nouvelle reine prend aussitôt la décision d'exiler Diane loin de la cour...

A la tête d'une armée, le roi Henri, part faire la guerre à Charles Quint. Il confie la régence à Catherine. Les Bourbon et les Guise tentent de manipuler la souveraine, mais celle-ci se montre bien plus rusée qu'eux. Elle fait appel à la faction protestante pour obtenir une aide financière et militaire...

Catherine fait un rêve dans lequel son mari est mortellement blessé lors d'un tournoi de joute. François, le fils aîné de Catherine et Henri, qui est promis à Marie Stuart depuis qu'ils sont enfants, veut commencer à planifier leur mariage. Si la reine s'y oppose désormais, Diane, elle, est favorable à cette union...

Henri succombe à ses blessures dans les bras de Diane. Aussitôt, Catherine bannit la favorite de la cour. Un édit criminalisant le protestantisme entre en vigueur, entraînant l'expulsion des Bourbon et des exécutions massives. Catherine demande à Montmorency de faire entendre raison à François II...

Dans un passé récent, le projet d'enlèvement du roi François II tourne court. En 1560, le roi se meurt. La régence est très disputée. Les Guise manoeuvrent pour obtenir la nomination de Montmorency, tandis que Catherine pousse Marie, sa candidate. François rejette l'idée de confier la régence à son épouse et préfère la confier à sa mère...