Richard Castle, écrivain célèbre pour ses polars, intègre la police de Manhattan pour former un duo avec Kate Beckett, lieutenant de police. La série raconte cette collaboration entre la policière, une grande bringue brune blessée et rigide, et le romancier, un charmeur sensuel qui ne doute de rien - deux personnalités opposées, qui se complètent et s'affrontent.