Cinq ans après les événements de Salt Lake City. Ellie est maintenant âgée de 19 ans. Lors d'une patrouille avec sa meilleure amie Dina, elle fait une découverte surprenante. De retour à Jackson Hole, Joel cherche de l'aide pour renouer avec Ellie...

Dans un univers post-apocalyptique, Joel, un survivant qui n'a plus rien à perdre, accepte d'accompagner Ellie, une adolescente, à l'autre bout des Etats-Unis.

Après que Dina a partagé des informations, Ellie va présenter une pétition au conseil municipal. Près de Seattle, un groupe religieux fuit la guerre.

Ellie et Dina explorent Seattle à la recherche du groupe d'Abby. Les deux jeunes femmes se retrouvent au coeur d'une bataille entre les Séraphites et une milice impitoyable.

En traquant Abby, Ellie découvre dans le sous-sol de l'hôpital de Seattle une salle dont les murs sont tapissés de champignons qui libèrent des spores toxiques.

Pour les 16 ans d'Ellie, Joel lui fait une belle surprise. L'année suivante, son cadeau est une expérience inoubliable. D'anniversaire en anniversaire, l'adolescente et son protecteur sont de plus en plus proches et complices. Tout bascule le jour où Joel emmène Ellie en patrouille pour la première fois...

Alors que la bataille fait rage entre les différentes factions qui tiennent Seattle, Ellie poursuit sa quête de vengeance dans l'aquarium de la ville.