Sam et Dean tentent de se remettre de leurs émotions après la mort de leur mère, Mary. Ils partent à la recherche du Nephilim, intéressés par ses pouvoirs surpuissants. Asmodeus souhaite également retrouver le jeune homme, pour pouvoir ainsi régner en maître sur l'Enfer. Dans un monde apocalyptique, Mary essaie d'échapper à Lucifer.