U.S.-Marshal Teddy Daniels landet 1954 mit seinem Partner Chuck Aule während eines Unwetters auf dem abgelegenen Shutter Island. Dort ist aus dem Ashecliffe Hospital, ein Krankenhaus für geisteskranke Schwerverbrecher, eine Mörderin spurlos verschwunden. Schnell ist Teddy klar, dass er keine Unterstützung von den Ärzten zu erwarten hat: Offenbar will man ihn auf falsche Fährten locken.