Ein genialer Dieb trifft auf einen abgebrühten Schatzjäger: Nathan Drake wird von "Sully" für einen Coup angeworben, der Magellans seit 500 Jahren verschollenen Schatz bergen soll. Doch Moncada, der sich als rechtmäßiger Erbe sieht, ist ihnen dicht auf den Fersen. Ein weltweiter Wettlauf beginnt - und führt Nate vielleicht zu seinem Bruder.