Reese et Finch protègent la Machine, Root se bat et Fusco est interrogé, dans le premier épisode de la saison 5.

La Machine a un pépin lors de son redémarrage et identifie Finch et Root comme des menaces, en raison de leur passé violent.

La couverture de Reese pourrait être en danger lorsqu’il réalise que la plus récente personne d’intérêt a un lien avec ses anciens collègues de la CIA.

Shaw échappe à ses ravisseurs, mais l’équipe craint pour sa santé mentale lorsqu’elle commence à agir de manière paranoïaque et irresponsable.

Reese protège un analyste du NYPD dont l’enquête sur un pépin informatique attire l’attention de Samaritan. De plus, Fusco est menacé par un allié d’Elias qui cherche à venger la mort de son ami.

La Machine envoie Reese et Finch à un mariage afin de protéger un duo de personnes d’intérêt avant ses noces. Fusco est mécontent d’être maintenu dans l’ignorance par l’équipe et décide d’enquêter sur une série de disparitions.

Root protège un complotiste menacé de mort, tandis que Samaritan cherche à prouver sa supériorité.

Reese et Finch sont piégés dans un hôpital en proie à une épidémie virale, tandis que Samaritan recrute, et que Shaw lutte avec la réalité.

« The Voice », le mystérieux génie du crime, est de retour et piège Reese et Fusco dans leur propre commissariat avec de nombreux membres de gang armés ainsi que la plus récente personne d’intérêt. De plus, Root fait une étonnante découverte.

Finch est en danger quand sa couverture est compromise, et qu'il doit affronter les agents de Samaritan.

L'équipe doit déjouer un complot et devancer le Secret Service lorsque le président des États-Unis devient une personne d'intérêt.

Finch infiltre une installation gouvernementale à sécurité maximale dans une tentative ultime de détruire Samaritan qui pourrait aussi se solder par sa fin et celle de la Machine.

Dans la finale de la série, l’équipe de POI — Finch, Reese, Fusco et Shaw — se lance dans une ultime mission afin d’empêcher que Samaritan ne détruise la Machine et ne cimente son emprise sur l’humanité.