En 1964. Ancien hôpital, l'établissement de Briarcliff est désormais un asile d'aliénés, géré par l'Eglise catholique. C'est la tyrannique soeur Jude qui gère l'endroit, secondée par son collègue et rival, le sadique docteur Arden. L'établissement accueille un nouveau patient : Kit Walker, accusé d'être le tueur en série Bloody Face, responsable de plusieurs meurtres...

Le docteur Thredson se présente à Briarcliff, envoyé par la justice pour examiner Kit Walker. Il découvre avec effroi les méthodes rétrogrades utilisées dans l'établissement, parmi lesquelles les électrochocs pour soigner les homosexuels. Ainsi, un nouveau patient est soumis à un exorcisme, à la demande de monseigneur Howard...

C'est Halloween et une tempête est annoncée. Pour calmer tout le monde, soeur Jude organise la projection d'un film. Cela ne l'empêche pas d'être hantée par ses souvenirs. Pendant ce temps, Mary Eunice, possédée par le démon, commence à répandre le chaos dans l'établissement, tuant un patient...

Une nouvelle patiente est admise à l'asile psychiatrique. Elle prétend s'appeler Anne Frank et révèle à soeur Jude que le docteur Arden est un ancien nazi. Pendante ce temps, Grace fait des confidences à Kit. Elle lui avoue avoir assassiné son père et sa belle-mère, qui abusaient d'elle...

Soeur Jude engage un chasseur de nazis, Sam Goodman, afin qu'il enquête sur le docter Arden. Pendant ce temps, Thredson pousse Kit à confesser ses crimes et le mari d'Anne Frank vient récupérer sa femme. Mais cette dernière est vite de retour. Le docteur Arden se propose alors de l'opérer...

Lana se retrouve prisonnière d'Oliver Thredson. Il lui raconte son enfance et comment, adulte, il est devenu tueur en série. Sam Goodman confirme que le docteur Arden est bien Hans Gruber. Pour le prouver, il lui faudrait les empreintes digitales d'Arden. Monseigneur Howard se rend au chevet de Shelley...

Grace, qui a perdu beaucoup de sang, manque de mourir. Pendant ce temps, Kit réussit à s'échapper du commissariat. Au moment où Oliver Thredson s'apprête à donner la mort à Lana, celle-ci le neutralise et parvient à s'enfuir. Devant le corps de Sam Goodman, soeur Jude reçoit un appel de soeur Mary Eunice...

Pour Noël, soeur Mary Eunice organise une fête dans la salle commune et demande à Leigh Emerson, un psychopathe qui a abattu 18 personnes deux ans auparavant à la même période, de revêtir le costume du Père Noël. Lana s'aperçoit que Kit se trouve aussi à l'infirmerie. Il lui apprend que Grace est morte...

Enceinte, Lana se voit obligée par Mary Eunice de garder le bébé. Soeur Jude se réveille à l'infirmerie, où monseigneur Howard lui apprend qu'elle a tué Frank McCann. Lana parvient à obtenir des aveux du docteur Thredson, aveux que Kit, dissimulé dans la pièce, enregistre sur un magnétophone...

Le docteur Arden cache à Kit que Grace, de retour à Briarcliff, est enceinte. Il ne lui avoue pas non plus que c'est Pepper qui assure la sécurité de Grace. Monseigneur Howard, lui, comprend que soeur Mary Eunice est possédée par des forces maléfiques. Le docteur Oliver Thredson est recruté à plein temps à Briarcliff...

Lana s'enfuit de l'asile et raconte comment on l'y a persécutée. C'est la mère supérieure Claudia qui aide la journaliste à s'échapper, malgré les risques qu'elle encourt. Pendant ce temps, Kit et Grace célèbrent leurs retrouvailles, mais le danger les guette. Judy, elle, menace monseigneur Howard...

Kit doit gérer les états d'âme d'Alma et de Grace. A l'asile, la soeur Jude, qu'on appelle désormais Betty Drake, sombre peu à peu dans la folie. Lana décide de raconter son calvaire dans un livre. Johnny se met en quête d'un exemplaire de l'ouvrage, dans l'espoir d'en savoir plus sur son père...

Lors d'une interview, Lana, devenue une célèbre journaliste, raconte sa croisade pour parvenir à fermer Briarcliff et révéler la véritable identité du docteur Arden. Kit, quant à lui, a secrètement sauvé soeur Jude des dangers de Briarcliff...