Raymond Red Reddington, un ancien agent du gouvernement américain, est l'un des espions et criminels les plus recherchés dans le monde. Un jour, il se rend aux autorités, qui comprennent vite qu'il va formuler des demandes bien précises. Il ne souhaite parler qu'à Elizabeth Keen, une jeune profileuse...

Red pressent qu'une grande catastrophe va se produire et qu'elle serait l'oeuvre d'un tueur professionnel, qui maquille ses crimes en accidents ordinaires et se fait appeler le Freelancer. Ensemble, Liz et Red partent en mission d'infiltration pour protéger sa prochaine victime, Floriana Campo...

Reddington contacte Liz avec des renseignements : les Chinois viennent de tuer un agent de la CIA dans le but d'utiliser ses empreintes pour décoder un message qu'ils ont intercepté. Le FBI se met alors à la recherche d'un redoutable espion chinois appelé Wujing, qui serait caché sur le sol américain...

Tout en continuant à chercher des informations sur Tom, son mari, Elizabeth Keen témoigne contre le baron de la drogue Hector Lorca. Quand un autre témoin capital est enlevé, le FBI fait appel à Red. Celui-ci indique que l'enlèvement est peut-être l'oeuvre du Marmiton, numéro 161 sur la blacklist...

Liz et Tom sont sous la surveillance du FBI. Seth Nelson, un jeune prodige de l'informatique, capable de craquer tous les codes de sécurité, est enlevé. De son côté, Red sait qu'un espion iranien, Hamid Soroush, doit se livrer à une transaction par l'intermédiaire du Coursier, un énigmatique et insaisissable personnage qui sert de livreur et d'intermédiaire dans des échanges entre criminels...

Liz confronte Tom au sujet de la boîte sous le parquet. Tom nie et l'invite à le livrer au FBI, ce que Liz fait. Parallèlement, Liz enquête sur une terroriste économique. Présentée par Red comme la maîtresse de Tom, elle se fait engager par des entreprises qui veulent prendre l'avantage sur leurs concurrents...

Une attaque bactériologique dans le métro, via une mallette contenant un virus mortel, fait près d'une quarantaine de victimes. Le FBI enquête. Red met les agents sur la piste de Frederick Barnes, un scientifique spécialisé dans la guerre bactériologique. Serait-il devenu un meurtrier de masse ?...

Quelques secondes après son décollage, un avion cargo s'écrase, victime d'une bombe. Cet attentat est rapidement revendiqué par le général Ludd, un criminel à la tête d'une formation anticapitaliste. Red donne des informations à Cooper et Ressler : l'organisation a été fondée par un certain Nathaniel Wolfe...

Ressler place Red en détention, officiellement pour son propre bien car le FBI aurait eu vent de différents projets visant à l'assassiner. Red réalise que c'est le criminel Anslo Garrick qui a fait en sorte qu'il soit placé derrière les barreaux, car son plan est de l'abattre dans les locaux...

Anslo Garrick retient Dembe en otage. Il le place devant la cellule protégée de Reddington, un pistolet sur la nuque, et menace de le tuer si Red ne lui donne pas le code d'accès. Pendant ce temps, Aram trouve le moyen de rétablir le système et fait appel au FBI pour qu'une équipe vienne en renfort...

Une femme est agressée par Karl Hoffman, un dangereux tueur en série qu'Elizabeth Keen a déjà rencontré par le passé. Il est connu sous le pseudonyme ironique du Bon Samaritain : il ne tue jamais ses victimes sur le moment, mais les laisse à l'article de la mort, avant d'appeler les urgences...

Red met l'unité sur la trace de l'Alchimiste, un homme capable de transformer le corps d'une personne en celui d'une autre personne, physiquement mais aussi génétiquement. L'Alchimiste fait ainsi disparaître ses clients, des criminels, en mettant en scène leur mort grâce aux corps d'innocentes victimes...

Reddington s'interesse à l'agence Cyprus, numéro 64 sur la liste. C'est là que se trament de sinistres affaires. En effet, pour satisfaire leur riche clientèle, les dirigeants kidnappent des nouveau-nés. De leur côté, Liz et Tom apprennent que l'arrivée du petit garçon qu'ils ont adopté est imminente...

Madeline Pratt, une femme que Red a fréquentée autrefois, cherche à voler une statuette d'une valeur inestimable, qui renfermerait des informations sur des espions russes envoyés aux Etats-Unis durant la guerre froide. Elle se tourne vers Red sous prétexte de lui demander de l'aide mais cherche à se venger...

Un homme marche de manière confuse le long d'une autoroute. Il s'agit en fait du procureur Hastings, qui a disparu après avoir accusé à tort un voleur à main armée. Reddington pense qu'il a été victime d'un mystérieux criminel qui se fait appeler le Juge. Celui-ci se prend pour un justicier...

Mako Tanida, le chef yakuza d'un empire de la drogue arrêté par Ressler et son unité, à l'époque où ils traquaient Red, s'évade de sa prison au Japon. Il élimine, un à un, les anciens membres de l'unité en les forçant à s'éventrer. En s'attaquant à Ressler, il tue Audrey. Ressler le pourchasse sans relâche...

Reddingon explique à Liz qu'un hacker répondant au nom d'Ivan est responsable de la mort d'un homme. Alors qu'elle se rend sur les lieux du crime, des agents de la NSA l'abordent et lui donnent l'ordre de quitter les lieux. La victime travaillait avec l'agence de renseignements sur un dossier sensible...

Préoccupée par ce qu'elle a découvert au sujet de Tom, Liz décide d'enquêter sur lui. Elle suit la piste d'un mystérieux inconnu surnommé le croque-mort. Le criminel se sert de personnes malades et condamnées pour commettre ses meurtres par procuration...

Xiaoping Li, une biologiste qui livrait des informations à la CIA, est envoyée en camp de travail par les autorités chinoises. Mais une équipe de la CIA réussit à la faire évader pour la ramener aux Etats-Unis. Parallèlement, les frères Pavlovich, spécialisés dans les rapts, entrent aux Etats-Unis...

A Prague, un homme politique tombe dans un piège tendu par un criminel, le Faiseur de rois. Il est arrêté pour meurtre et contraint de démissionner. Red met Liz et le FBI sur la trace du Faiseur de rois, espérant en apprendre plus sur celui qui l'a engagé. L'homme est en route pour les Etats-Unis, où il compte faire décoller la carrière d'un parlementaire, Patrick Chandler...

Paul Blankenship, un convoyeur de fonds, s'écroule au milieu de la Westland Bank, foudroyé par un virus mortel. Cependant, Tom arrête Jesse pour envoyer un message à Red, et Liz donne sa démission en présence de Red. C'est alors que ce dernier leur annonce qu'une guerre bactériologique a débuté...

Un avion de prisonniers s'écrase à proximité de Manhattan. La ville est bouclée le temps que les autorités retrouvent les détenus qui ont pu s'évader. Pendant ce temps, Reddington est toujours retenu en détention. Liz utilise toute son influence pour le faire sortir, afin qu'ils les aident dans la traque...