Un an après le bain de sang perpétré à son domicile, Hannibal Lecter part s'établir en Europe, où il espère entamer une nouvelle vie au côté de Bedelia, sa psychiatre. A Florence, il travaille sous une fausse identité. Mais il n'a pas abandonné ses anciennes habitudes culinaires...

Will Graham, enfin sorti du coma, commence à reconstituer le déroulement des événements, depuis l'épreuve qui lui a presque coûté la vie. Il décide de se rendre en Europe, sur les traces d'Hannibal, en quête d'une conclusion. En Italie, l'inspecteur Pazzi lui demande de l'aider à capturer Lecter...

Will poursuit ses recherches et se rend en Lituanie, dans la demeure d'enfance d'Hannibal. Il rencontre Chiyo, une ancienne domestique au service de la famille, qui pourrait bien devenir une alliée. De son côté, Jack arrive en Italie dans l'intention de retrouver Will, pour éviter une nouvelle tragédie...

Le docteur Chilton, qui a survécu, cherche à rallier des soutiens pour pouvoir capturer Hannibal, en utilisant Will comme appât. De son côté, Mason Verger prépare sa vengeance, méticuleusement. Alana partage la même intention. Jack prend soin de sa femme, tout en tentant de maintenir Will éloigné de Lecter...

A bord d'un train en direction de Florence, Chiyoh raconte à Will ses souvenirs d'enfance dans la demeure des Lecter. Ses parents l'avaient envoyée en Lituanie pour qu'elle y apprenne le métier de domestique. A Florence, Jack répand les cendres de Bella dans l'eau du fleuve et jette son alliance...

Sentant que leur séjour à Florence ne pourra pas se prolonger plus longtemps, Bedelia et Hannibal envisagent la suite. Jack doute de la loyauté de Will, devenu lui aussi un chasseur, après l'avoir enfin retrouvé. De retour aux Etats-Unis, Mason Verger continue d'échafauder des plans, bien déterminé à capturer Hannibal...

Capturés en Italie par les équipes de Mason Verger, Will Graham et Hannibal sont emmenés à Muskrat Farm et attendent la vengeance de leur ennemi commun. Alana, désespérée et inquiète pour Will, tente de mettre au point un sauvetage. Hannibal ne peut s'empêcher de provoquer Margot, son ancienne patiente, au sujet de Mason...

Trois années se sont écoulées. Hannibal est enfermé depuis de longs mois dans un hôpital de Baltimore, établissement réservé aux psychopathes avérés. Jack Crawford se rapproche de Will Graham pour tenter de mettre la main sur Francis Dolarhyde, un tueur en série qui cible des familles et sur lequel il enquête. Le profiler acceptera-t-il de sortir de sa retraite ?...

Tandis que le FBI renforce ses recherches, Will s'intéresse à la psychologie de Francis Dolarhyde. Il demande à Hannibal de l'aider à cerner le profil du dangereux personnage. Alana le met en garde contre une telle collaboration. Parallèlement, une femme fait son entrée dans la vie de Dolarhyde...

Des sculptures symbolisant le Grand Dragon rouge, retrouvées à partir des scènes de crime, permettent à Will et au FBI de faire la lumière sur la psychologie de Francis Dolarhyde. Le psychopathe parvient à rentrer en contact direct avec Hannibal. Will se sent dépassé par le lien qui l'unit à Lecter...

Will et Jack pressentent un nouveau passage à l'acte, la pleine Lune approchant, sans pouvoir prédire quelles seront les victimes de Dolarhyde. Convaincu qu'Hannibal pourrait conduire le FBI jusqu'à lui, Alana lui offre une chance de rédemption. De son côté, Dolarhyde s'interroge au sujet de Reba...

Will Graham et le FBI font appel au docteur Frederick Chilton dans l'espoir d'attirer Dolarhyde dans un piège. Ils ont prévu d'utiliser Freddie Lounds comme appât. L'empathie de Will pour le psychopathe recherché commence à affecter son équilibre psychique. Bedelia le met en garde. De son côté, Dolarhyde, pressentant que ses ennemis se rapprochent, déclenche son offensive finale...

Will Graham élabore un stratégème impliquant Hannibal, dans une tentative désespérée pour mettre Dolarhyde hors d'état de nuire. Ayant pris connaissance de son plan, Bedelia s'inquiète que cette action ne mette en péril la vie des personnes entourant Will, en plus de la sienne. Will se montre inflexible, bien que ses peurs les plus profondes remontent à la surface...