Dans le premier épisode de la cinquième saison, Lip constate que le quartier est en pleine transformation alors que Fiona jongle avec son nouvel emploi et son béguin pour son ancien patron.

Fiona n’est plus assignée à résidence. Lip commence un nouvel emploi, mais le travail s’avère beaucoup plus difficile que prévu et les brimades de ses confrères ne l’aident aucunement.

Frank fait appel à Carl afin de faire fuir des investisseurs souhaitant acquérir de nouvelles propriétés dans le quartier tout en implorant Sheila de ne pas vendre son domicile.

Lorsque Frank se présente chez Lou afin d’empocher son chèque de prestations d’assurance à six chiffres, il est surpris d’apprendre que ce chèque lui a déjà été remis. Pendant ce temps, Lip visite Amanda et sa famille dans leur luxueuse demeure de Miami.

Fiona et Gus gèrent le malaise créé par leur mariage éclair – mais ses plans d’annoncer leur mariage lors d’un souper déraillent lorsque sa consœur de travail est victime d’une overdose.

Le retour de Jimmy plonge Fiona dans l'angoisse. Mais la jeune femme doit gérer une situation de crise : Ian, submergé par la panique, enlève le bébé de Svetlana et de Mickey et l'entraîne dans un road trip déluré.

Ian est contrarié de se trouver dans un service psychiatrique après avoir retrouvé la raison. Frank refuse l’aide de Sammi – obligeant cette dernière à prendre des mesures draconiennes.

Lorsque Ian obtient son congé du service psychiatrique, Mickey est absent. Lui faire suivre le régime de traitement s’avère difficile, car il refuse d’accepter son diagnostic de bipolarité.

Lorsqu’un cancer est diagnostiqué à Bianca, Frank accepte d’être son guide et de lui faire visiter le côté sordide de l’existence, car elle considère qu’elle n’a jamais croqué dans la vie.

Bianca s’amuse avec Frank, mais lui montre la porte lorsqu’elle soupçonne qu’il pourrait éprouver des sentiments pour elle. Frank proteste cependant contre cette décision.

Après leur soirée, Fiona et Sean ressentent une nouvelle charge de tension sexuelle, mais avec Ian dans un établissement de détention préalable, l’équipe doit expliquer sa condition.

Dans la finale de la saison, Fiona retrouve Gus après sa tournée, mais est déchirée par ses sentiments pour Sean. Frank est bouleversé alors que Bianca est sur son lit de mort au Costa Rica.