Dean sort d'un cercueil après quatre mois et part à la recherche de son frère et Bobby.

Dean est propulsé dans le passé, à Lawrence, dans le Kansas. Il y fait la connaissance de John Winchester, son père, encore célibataire.

Dean et Sam sont informés par un autre chasseur qu'un danger se prépare dans le Missouri. Sans comprendre ce qu'il lui arrive, un homme se tranforme peu à peu en rougarou.

Les frères Winchester se rendent en Pennsylvanie pour enquêter sur un meurtre vraisemblablement perpétré par un vampire.

Deux jours avant Halloween, un homme est retrouvé après avoir avalé des lames de rasoir cachés dans des bonbons. Les frères Winchester pensent qu'il s'agit de l'oeuvre d'une sorcière avide de vengeance...

Les frères Winchester doivent affronter les anges pour protéger Anna. Pourquoi représente-elle une telle menace pour eux ? Qui est-elle réellement ? Sam et Dean se retrouvent pris au milieu d'un combat entre l'Enfer et le Paradis...

Histoire de s'occuper l'esprit, Dean cherche activement une affaire sur laquelle travailler. Le cas d'un homme découpé dans une maison fermée à clés attire son attention. Les frères Winchester se rendent sur place pour mener leur enquête...

Sam et Dean se rendent à une convention sur la magie, où un homme a succombé à une mort mystérieuse : 10 coups de couteaux sans que sa chemise ne soit percée...

Sam enquête sur une élève possédée dans son ancien lycée, rappelant aux frères Winchester leur propre jeunesse.

Dans une petite ville de l'Iowa, trois hommes ont tué leurs épouses du jour au lendemain alors que rien ne présageait un tel acte.

Des anges meurent les uns après les autres. Castiel et Uriel ont besoin de Dean pour faire parler Alastair, et découvrir qui est derrière tout ça...

Dans une réalité alternative, Dean réussit dans son travail, tandis que Sam rêve de démons en travaillant dans un centre d'appels.

Alors qu'il se rend à un rendez-vous fixé par Castiel, Dean découvre que l'ange a disparu, rendant son enveloppe à son propriétaire : Jimmy Novack. Les Winchester cherchent à obtenir de celui-ci des réponses...

Dean et Bobby ont enfermé Sam dans une pièce d'urgence. A contre-coeur, ils y laissent le jeune homme pour le sevrer de son besoin de sang de démons...

L'Apocalypse se prépare et Zachariah ainsi que Castiel informent Dean qu'il est temps de remplir sa mission : arrêter Lucifer…