Indy et son nouvel ami Mutt se lancent dans une nouvelle aventure en pleine guerre froide. Ils partent à la recherche du Crâne de Cristal d'Akator au Pérou, une relique convoitée pour son pouvoir de contrôler l'univers. Ils doivent échapper à la cruelle Irina Spalko, chef des agents soviétiques, et empêcher le crâne de tomber entre ses mains...