Kara a quitté son travail d'assistante de Cat Grant mais continue à collaborer avec le DEO pour protéger les habitants de National City. Pour faire face à une nouvelle menace, Supergirl doit faire appel à son cousin Superman, ce qui suscite la jalousie de sa soeur Alex. Un vaisseau spatial s'écrase..

L'organisation Cadmus attaque National City avec un nouveau Metallo bourré de kryptonite. Supergirl a du mal à en venir à bout et Superman lui vient en aide. Selon lui, la kryptonite utilisée a été volée au DEO ; il accuse Hank de vouloir garder la substance dangereuse sur Terre. Kara fait ses premiers pas de reporter et rencontre Snapper, son nouveau chef. Kat annonce son départ...

Supergirl et le DEO sont chargés de protéger la Présidente en visite à National City pour signer un traité de paix entre les Terriens et les Aliens. Celle-ci risque en effet d'être prise pour cible par un extraterrestre qui a juré sa perte et qui est prêt faire d'autres victimes pour accomplir sa mission...

Supergirl et Alex enquêtent sur le meurtre d'un alien non enregistré, ce qui les amène dans un endroit mystérieux tenu par une certaine Roulette, où se déroulent des combats d'extraterrestres. Hank fait la connaissance de Megan et découvre qu'il n'est pas le dernier Martien vert vivant. Supergirl prend Mon-El sous son aile et débute son entraînement...

Supergirl doit faire face à un gang armé des nouvelles technologies alien de l'organisation Cadmus, qui n'hésite pas à envoyer sur les écrans télévisés de la ville un message très explicite sur ses intentions. Kara essaye d'intégrer Mon-El à la société et lui trouve un poste de stagiaire chez Catco...

Un parasite venu de l'espace perturbe les pouvoirs de Supergirl. James en profite pour endosser son nouveau costume de super-héros et de venir en aide à son amie. Mon-El envisage d'embrasser une nouvelle carrière. Alex affronte une toute nouvelle réalité. En effet, après avoir fait son coming-out, Maggie lui annonce qu'elle préfère rester son amie...

Supergirl se lance dans une mission en solitaire pour tenter de libérer Mon-El, qui a été capturé par Cadmus. Alors qu'elle approche de son but, elle croise la route d'un Superman cyborg qui a le visage de Hank et se trouve elle même prisonnière de l'organisation dirigée par Lillian Luthor.

Eliza se rend à National City pour passer les fêtes de Thanksgiving avec ses filles. Alex cherche le moment opportun pour révéler son homosexualité à sa mère. Cette dernière remarque que Mon-El nourrit de tendres sentiments pour Kara. Winn et James hésitent à avouer à Kara la vérité sur Guardian...

Malgré les avertissements de Snapper, Kara est intriguée par la disparition d'une jeune femme et décide de mener son enquête. Elle embarque Mon-El dans l'aventure et tous deux se retrouvent propulsés sur une autre planète, Red Moon. Ils y retrouvent Roulette, qui s'adonne toujours à un trafic d'esclaves...

Livewire est sortie de prison. Contrairement à ce que pense d'abord le DEO, elle ne s'est pas échappée, mais elle a été enlevée. Supergirl et Mon-El tentent de retrouver la fugitive, qui attaque le NCPD. James décide de mettre les choses au clair avec Kara en lui avouant qu'il est le Guardian...

Armek, un Martien blanc, arrive pour ramener M'Gann sur Mars afin qu'elle soit jugée pour sa trahison. Hank et Supergirl pensent qu'il vaut mieux garder la jeune femme dans l'enceinte du DEO pour la protéger. Mais ils n'ont pas envisagé que le Martien allait se servir de ses pouvoirs de métamorphe...

Metallo s'est échappé de prison et libère Lillian Luthor. Très rapidement, la police accuse Lena d'être complice du méfait et l'arrête. Malgré les preuves accablantes, Kara refuse de croire à la culpabilité de son amie et met tout en oeuvre pour prouver son innocence. Alex dévoile son homosexualité à ses amis...

Lorsqu'un lutin magicien débarque sur Terre pour faire une déclaration enflammée à Kara, celle-ci l'éconduit gentiment, le pensant inoffensif. Cependant, comme elle ne répond pas à ses avances, il décide de s'en prendre violemment à National City. Mon-El se reconnaît dans le personnage de monsieur Mxyzptlk...

Lorsque Jeremiah Danvers est sauvé des griffes de l'organisation Cadmus, Alex et Kara espèrent pouvoir rattraper le temps perdu avec leur père et organisent un dîner. Mon-El se montre soupçonneux et essaye d'en savoir plus sur cette libération soudaine, ce qui ne plaît guère à sa petite-amie...

Le DEO apprend que la tête de Supergirl est mise à prix. Des chasseurs de prime sont à ses trousses. Mon-El soupçonne ses parents d'en être les commanditaires.

Lyra, la petite amie alien de Winn le met en porte-à-faux par rapport à la loi. En effet, elle vole des oeuvres d'art pour pouvoir faire libérer son frère. Maggie essaye d'arranger la situation, mais d'anciens méfaits de la jeune femme refont surface. Avec l'arrivée des parents de Mon-El, Kara se sent trahie et met un terme à leur relation...

Supergirl est attaquée de tous les côtés et les parents de Mon-El font appel à un chasseur de prime pour la capturer et la tuer. Alex et Maggie tombent sur Emily, l'ex-petit amie de Maggie, en ville pour la semaine. La présidente des Etats-Unis ordonne à J'onn de ne pas attaquer le vaisseau des envahisseurs, sous peine de déclencher une guerre intergalactique...

Lena Luthor invite Kara à la conférence que donne Jack Spheer, un de ses anciens petits amis qui a mis au point une nouvelle technologie médicale basée sur les nano robots. Rapidement, la jeune journaliste et Snapper Carr sont contactés par des personnes qui affirment que ce remède est en fait une vaste tromperie. Pendant ce temps, Lyra rejoint James et Winn dans leur lutte contre le crime...

Un homme a kidnappé Alex et menace de la tuer, à moins que Kara ne fasse libérer un détenu sous 36 heures. Le ravisseur connaît l'identité secrète de Supergirl. En dépit des ressources du DEO, seules Kara et Maggie sont en mesure de retrouver la captive. Elles doivent travailler ensemble pour sauver Alex. ..

Un nouvel alien se manifeste à National City : Supergirl et le DEO découvrent qu'il s'agit d'un Phorian, une espèce pacifiste avec des pouvoirs de télékinésie. Guardian se met à sa recherche, mais tout ce qu'il trouve, c'est un garçon effrayé. Pendant ce temps, Rhea échaffaude ses plans en impliquant Lena...

Les Daxamites ont envahi National City. La présidente tente de raisonner Rhea avec l'aide de Cat Grant. Mon-El et Lena sont prisonniers sur le vaisseau de Rhea qui veut les obliger à se marier et asservir les habitants de la ville. Pour leur venir en aide, Supergirl accepte de collaborer avec Cadmus...

Rhea utilise de la kryptonite d'argent pour contrôler Superman. Supergirl propose à Rhea de l'affronter en duel afin de sauver National City. De leur côté, Lena et sa mère travaillent également sur une solution pour se débarrasser des Daxamites, mais cette option sous-entend également le départ de Mon-El. Cat donne des conseils avisés à Supergirl...