Meredith va devoir travailler avec Addison Shepherd. Pendant ce temps, Webber demande à George de lui raconter les ragots qui circulent dans les couloirs de l'hôpital. Un peu plus tard, sortant du travail, Meredith et Cristina se rencontrent au bar Emerald City : elles se confient leurs déboires amoureux...

La relation entre Meredith et Addison n'est pas au beau fixe. Les deux femmes sont en froid et cela n'est pas près de s'arranger. Cette situation difficile à gérer pose quelques problèmes à l'entourage des deux protagonistes. De son côté, Bailey confie un cas très difficile à traiter à George...

Cristina et Meredith s'interrogent : Cristina doit-elle ou non dire à Burke qu'elle attend un bébé ? Tandis que les deux femmes pèsent le pour et le contre d'une telle décision, une urgence se présente à l'hôpital, qui interrompt leur discussion. Alex et Izzie se rapprochent, tout comme Meredith et sa mère...

Il reste de l'espoir pour Meredith et Derek. Celui-ci vient d'annoncer qu'Addison allait le quitter et montre les papiers du divorce à Meredith. Pendant ce temps, la mère de Meredith, qui est encore à l'hôpital, s'échappe de sa chambre. Cristina, de son côté, se révèle être une patiente insupportable...

Meredith et le docteur Shepherd tentent de convaincre un homme de laisser sa fille subir une opération qui pourra lui sauver la vie. La tâche n'est pas aisée : en raison de sa religion, l'homme s'oppose en effet à cette intervention. Alex et George mettent tout en oeuvre pour sauver un officier de police...

Les victimes d'un accident ferroviaire arrivent en nombre à l'hôpital. Tout le personnel est réquisitionné. Addison et Izzie s'occupent d'une femme enceinte qui présente de graves brûlures. Le travail d'Izzie est perturbé par sa réflexion personnelle. Elle doit en effet prendre une grave décision...

Cristina, Izzie et Meredith se penchent avec grand intérêt sur le cas de Shane, un patient de sexe masculin qui affirme présenter les symptômes d'une grossesse.

Une jeune femme doit être prochainement opérée : une intervention risquée, qui pourrait bien mal tourner. La patiente, une amie de Derek et Addison, est venue tout spécialement de New York pour être soignée par eux. Or les deux médecins n'arrivent pas à se mettre d'accord sur la marche à suivre...

Les vacances de Thanksgiving sont difficiles pour les internes de l'hôpital Grace. Izzie prévoit un dîner chez Meredith mais ne sait pas encore qui pourra se libérer.

Un homme, souffrant de priapisme, se présente aux urgences. Derek Shepherd s'occupe de lui. Meredith, elle, a la désagréable surprise de reconnaître, en ce patient insolite, l'homme avec qui elle a passé la soirée. Pendant ce temps, une femme enceinte de quintuplées est sur le point d'accoucher...

Cristina éprouve de la sympathie pour Constance Ferguson, une détenue qui a joué avec sa santé afin de sortir provisoirement de prison. Tout le monde veille sur les quintuplés, nés prématurément. Addison se prépare à mettre Izzie à rude épreuve...

Les fêtes de Noël approchent. Justin, un jeune garçon, doit subir une transplantation cardiaque. Un organe est disponible mais il le refuse, ne croyant pas qu'il s'agisse d'un cadeau du père Noël, comme sa mère le prétend. De son côté, George s'occupe d'une femme qui souffre d'un ulcère qu'il faut opérer...

Izzie s'occupe d'un patient, Denny Duquette, qui doit absolument subir une transplantation cardiaque. Elle se remet peu à peu de sa relation avec Alex et ne reste pas insensible aux avances que lui fait ce patient. George soigne une adolescente hermaphrodite, qui gère mal ses premiers signes de puberté...

Meredith et Cristina se mentent l'une à l'autre à propos de leur relation respective avec Shepherd et Burke. George est chargé d'une bien désagréable mission : expulser une patiente qui refuse de quitter l'hôpital. Après avoir reçu le résultat de ses examens médicaux, Alex va devoir affronter son destin...

Les infirmières du Seattle Grace Hospital ont décidé de se mettre en grève. Les médecins doivent se débrouiller seuls. George refuse de se joindre aux grévistes, mais il finit par intégrer le groupe. Alex, Cristina, Izzie et Meredith font la connaissance du docteur Cindy Aaron, la remplaçante de Bailey...

Un patient est admis aux urgences, un engin explosif coincé dans le thorax. Le docteur Burke déclenche aussitôt le code noir dans l'établissement. Sur le point d'accoucher, Bailey s'inquiète de l'absence de son mari. Elle ignore qu'il vient malheureusement d'être victime d'un grave accident de la route...

Derek est en pleine opération lorsqu'il apprend la situation de Meredith. Webber et Bailey doivent faire face à des ennuis de santé tandis que Cristina et Izzie se préoccupent de l'état de Meredith. Pour couronner le tout, le code noir est toujours activé et la situation ne s'améliore pas...

Les relations entre Derek et Addison sont fragilisées par l'arrivée d'un ancien ami au Seattle Grace. Toute l'équipe est témoin de leur gêne. Pendant ce temps, Derek s'occupe d'un patient atteint de troubles qui nécessitent l'attention de ses parents. Meredith multiplie les découvertes sur sa famille...

En s'occupant de l'un de ses patients, le docteur Burke devient le témoin de la relation tendue que les parents de celui-ci entretiennent avec sa petite amie. Pendant ce temps, Meredith et George ont beaucoup de mal à cacher leur trouble après avoir passé la nuit ensemble. Des tensions apparaissent...

Les médecins du Seattle Grace Hospital sont une nouvelle fois submergés par le travail, en l'occurrence une femme enceinte, un joueur de hockey qui voudrait être amputé et une femme avec une fourchette plantée dans la nuque. D'un point de vue plus personnel, chacun fait également face à des difficultés...

Une série de décès est survenue au bloc opératoire durant la matinée. Toute l'équipe est sur les nerfs, tandis qu'Izzie se fait du souci pour Denny.

Meredith et Izzie projettent de se mettre au tricot. Derek doit opérer Andrew, un champion d'orthographe blessé à la tête. Bailey, qui se sent mise à l'écart de l'équipe depuis son accouchement, décide d'assister à l'opération. Mais elle peine à contenir son émotion. Addison s'occupe d'une femme enceinte...

Addison s'occupe d'une femme, une catholique, mère de sept enfants. Elle découvre que le mari de cette femme refuse tout traitement contraceptif, quitte à avoir un autre enfant. Derek soigne une avocate des affaires familiales qui lui propose son aide. Cristina et Richard surprennent leur conversation...

Le personnel de l'hôpital de Seattle attend un interne, Marshall. Son entrée est fracassante. En chemin, il a perdu la mémoire à court terme et causé un grave accident de voiture en percutant le véhicule de toute une famille. Mélanie, l'une des passagères, enceinte, succombe à ses blessures, mais les médecins parviennent à sauver son bébé. Meredith et Finn se rapprochent, au grand dam de Derek...

George et Derek travaillent à présent ensemble, tout comme Meredith et Callie, qui font maintenant équipe. Denny est toujours en attente d'un coeur. Une jeune femme enceinte de plusieurs mois meurt au cours d'une opération : ses parents demandent que le foetus, leur petit-enfant, soit maintenu vivant...

Denny a besoin d'un coeur pour survivre. Izzie et George font tout leur possible pour obtenir un greffon, mais la tâche se révèle quasiment impossible à réaliser tant le nombre de demandeurs est important. De plus, il faut que l'organe soit compatible. De son côté, Derek a la vie d'un ami entre ses mains...

Richard enquête sur le débranchement de l'appareillage cardiaque de Denny. Il interdit à tous l'accès au service chirurgie et organise un bal pour sa nièce. George est indécis entre dire Je t'aime à Callie et être avec elle. Cristina se questionne sur son humanité et se rapproche de Burke...