Meredith, Cristina, Izzie et Alex débutent leur deuxième année. Ils ont désormais des internes sous leurs ordres. Parmi les nouveaux venus se trouvent Lexie, la demi-soeur de Meredith, et George, qui a échoué aux examens. Quant à Callie, elle lutte pour se faire accepter comme nouveau chef des internes...

Les médecins du Grace Hospital prennent en charge les victimes d'une explosion dans un immeuble. Parmi les blessés se trouve un bébé de 18 mois suivi par Alex. Ce dernier tente de découvrir les raisons de l'accident. Jane Burke se rend à l'hôpital pour récupérer les effets personnels de son fils...

Meredith doit superviser le premier acte chirurgical de Lexie, ce qui ne l'enchante guère. De son côté, Alex se voit attribuer un interne plus âgé que lui. Une patiente atteinte d'un cancer de la langue apprend que son opération pourrait l'empêcher de parler. Mark propose d'utiliser une technique novatrice...

Informée de la liaison entre Izzie et George, Callie demande à sa rivale de la retrouver à la cafétéria. La rumeur d'un duel se répand à travers tout l'hôpital et les paris vont bon train. La nièce de Richard est à nouveau hospitalisée en raison d'une récidive de son cancer. Une ancienne patiente revient...

Halloween réserve de nombreuses surprises aux médecins de Seattle : Alex reçoit la visite d'une ancienne patiente et Meredith ne cesse de repenser à sa mère. Alors qu'un homme exige de se faire amputer, un patient qui s'est coupé le doigt en sculptant une citrouille avec une tronçonneuse arrive à l'hôpital...

Alors que le Chef propose une soirée entre hommes à ses collègues, Cristina et Izzie se disputent pour participer à une intervention chirurgicale délicate. Deux femmes, qui se sont blessées lors d'un concours pour gagner le mariage de leur rêve, refusent de lâcher l'objet de leur convoitise...

La relation entre George et Izzie est mise à l'épreuve. Richard et Derek ont pris l'habitude de dîner régulièrement ensemble avant de regarder un film. Callie demande à Bailey de l'aider à organiser le planning du service : en effet, la jeune femme préférerait se consacrer aux opérations...

Un accident impliquant un bus scolaire provoque un afflux d'adolescents aux urgences. Alors que Meredith revoit son père, Derek sort avec une de ses collègues. Cristina jubile en apprenant qu'elle réintègre l'équipe de cardiologie sous la houlette de Hahn, qu'elle tente en vain d'impressionner...

Deux ambulances entrent en collision juste devant l'hôpital. Meredith et Richard s'occupent des deux hommes encore prisonniers de l'un dess deux véhicules. Rebecca est de retour. De son côté, le mari de Miranda en a plus qu'assez que son épouse ne soit jamais à la maison depuis sa montée en grade...

L'artère de Nick a littéralement explosé et Lexie doit faire preuve de sang-froid pour arrêter l'hémorragie. Meredith s'affaire auprès de l'ambulancier toujours coincé dans son véhicule. Alors que Derek pratique une opération délicate, un des scanners qu'il utilise tombe inopinément en panne...

Tant bien que mal, Callie essaie d'affronter la dure réalité qui s'impose à elle : elle n'est plus une O'Malley. De son côté, George reçoit une visite surprise. Pendant ce temps, Tuck subit une opération qui plonge la majeure partie du personnel de l'hôpital dans une profonde inquiétude...

Six semaines ont passé et les relations sentimentales au sein de l'hôpital de Seattle Grace semblent toujours aussi problématiques. Cependant, Derek et Rose ont eu plusieurs rendez-vous galants. Soudain, les docteurs se retrouvent confrontés à un patient qui a subi les violents assauts d'un ours...

Meredith n'a qu'une chose en tête ces derniers temps : le nouveau traîtement contre le cancer du cerveau. L'évolution des tests cliniques semble positive. Or, Meredith néglige sa vie sentimentale. Elle ne fait rien pour retenir le beau Derek. Et Addison ne se prive pas de le lui faire remarquer...

Les essais cliniques se poursuivent dans l'effervescence. Les progrès constatés sont de plus en plus convaincants. De son côté, Cristina apprend que la carrière de Burke est appelée à évoluer de façon significative. Elle en ressort profondément affectée. Parallèlement, Derek avoue être obsédé par Meredith...

Meredith veut abandonner sa psychothérapie mais revient sans cesse vers le docteur Wyatt. Pendant ce temps, les responsables de l'hôpital exigent qu'Erica entreprenne une intervention risquée. La chirurgienne craint que cette opération ne nuise à sa carrière. Alex apprend une nouvelle qui le laisse pantois...

Le service des urgences de l'hôpital de Seattle Grace accueille un jeune homme coincé dans un bloc de ciment. Les médecins hésitent sur la méthode à employer, mettant malgré eux sa vie en danger. Grâce à la patience de sa hiérarchie et au soutien de ses collègues, Meredith va mieux...

Meredith et Derek poursuivent leurs efforts : ils espèrent réussir à mettre enfin au point un remède contre le cancer du cerveau. Onze de leurs patients sont déjà morts, mais les deux médecins s'entêtent. Aux urgences, les chirurgiens tentent toujours de sauver le jeune homme prisonnier d'un bloc de ciment...