Derek et Meredith trouvent que la vie de couple n'est pas si facile. Ces considérations les conduisent à envisager leur relation sous un jour nouveau. Un médecin, venu d'Irak, fait son arrivée. Il intéresse Cristina. Le praticien a commencé son service en accompagnant les victimes d'un accident de la route...

Cristina est transpercée par une stalactite : Owen, le médecin militaire, prend soin d'elle. Pendant ce temps, Rose coupe Derek avec un scalpel.

L'hôpital est dévasté par une fuite au niveau de la plomberie, tandis que le chef tente d'enseigner une nouvelle politique aux médecins. George doit repasser son examen pour être résident. Derek souhaite que tous les colocataires de Meredith déménagent...

Callie est très nerveuse, car elle a rendez-vous avec Erica, et se confie à Miranda. Celle-ci lui donne quelques bons conseils, qu'elle ne manque pas de s'efforcer de suivre le moment venu. De son côté, Izzie en veut à Alex d'avoir repris le dossier d'un patient pour qui elle avait posé un diagnostic...

Bailey dirige une chirurgie domino, une série d'interventions où chaque opération dépend de la précédente. Derek reçoit tout le mérite pour les essais cliniques qu'il a pratiqués avec Meredith. Lexie essaie de faire comprendre à George ce qu'elle ressent pour lui tandis que Sloan conseille Callie sur des questions de sexe...

Afin d'aider Bailey à devenir le meilleur chirurgien du SGH, Richard lui confie de nouvelles responsabilités. Elle va également devoir s'occuper d'une fillette, atteinte d'une tumeur au cerveau difficilement opérable. Pendant ce temps, le nouveau chef du service de traumatologie, le docteur Owen Hunt, met les capacités de ses adjoints à rude épreuve...

Les résidents se lancent dans une véritable compétition en apprenant que des opérations en solo vont être autorisées. Erica Hahn découvre pourquoi une de ses malades est toujours en attente d'une greffe cardiaque. Des internes volent des cadavres à la morgue pour s'exercer aux techniques chirurgicales...

Sadie Harris, une vieille amie de faculté de Meredith, démarre son internat à Seattle Grace. Mais l'accueil de Cristina, Izzie, George et Alex est plutôt réservé. Virginia Dixon, une cardiologue de talent, très attachée au règlement, vient pratiquer une périlleuse transplantation cardiaque...

Bailey, Cristina et Meredith viennent au secours de Lexie car une opération tourne mal. Owen et Derek prennent en charge un patient gravement blessé, a priori atteint de somnambulisme...

Au Seattle Grace, Cristina est désignée pour une amputation de la jambe en solo, mais un scandale d'automutilation la rend inéligible. Elle doit alors choisir son remplaçant, un rôle qui teste ses capacités de leader. L'arrivée possible du docteur Dixon en tant que chef de la cardiologie crée des remous. L'admission de deux soeurs accidentées rappelle la gravité des décisions médicales...

Bailey fait équipe avec le nouveau chirurgien pédiatrique de Seattle Grace, le docteur Arizona Robbins, une femme qu'elle n'apprécie pas trop. Ensemble, elles tentent de sauver la vie d'un jeune patient. Pendant ce temps, Derek opère un condamné à mort, et Meredith et Cristina sont toujours en froid...

La mère de Derek arrive à Seattle pour une visite improvisée. Elle fait ainsi la connaissance de Meredith. William Dunn, le condamné à mort, voudrait donner ses organes au petit patient de Bailey et Arizona. Owen invite Cristina à dîner...

Le jeune patient de Bailey est dans un état critique. Il a besoin, dans les 24 heures, d'un nouveau foie et d'un nouvel intestin. Toute l'équipe se mobilise pour trouver un donneur le plus vite possible. Pendant ce temps, Mark se fait une blessure bien gênante. Tout le service est rapidement au courant de ses déboires...

Muni d'une bague de fiançailles, Derek cherche le meilleur moment pour faire sa demande à Meredith. Mais avant qu'il ait pu parler à sa dulcinée, il reçoit un appel urgent de son ex-femme. Lexie exige que Mark rende leur relation publique. Pendant ce temps, le docteur Dixon décide de promouvoir Bailey...

Addison, Naomi et Sam conduisent de toute urgence Archer, dont l'état s'est aggravé, au Seattle Grace. Ils font équipe avec Derek et Mark, mettant tout en oeuvre pour lui sauver la vie. Izzie, de son côté, propose un nouveau jeu aux internes, destiné à améliorer leurs diagnostics...

Derek se rapproche de Jen, sa patiente, et s'oppose à Addison au sujet de son diagnostic. Cristina remet en question les compétences d'un chirurgien, Bailey désespère d'obtenir une lettre de recommandations pour sa candidature en pédiatrie et Izzie découvre que sa patiente n'est pas atteinte d'un cancer...

Derek décide de démissionner après avoir eu connaissance du fort taux de mortalité de ses patients. Bailey et le chef continuent de s'affronter à cause de sa spécialisation en pédiatrie. Et les internes d'Izzie font une découverte gênante sur la patiente X...

Cristina se démène pour aider Izzie, qui tient à garder son état de santé secret. Bailey demande à Callie, puis à Owen, d'aller parler à Derek et de le ramener à l'hôpital. Mark s'apprête à pratiquer une greffe du visage. Enfin, les internes de Meredith et George sont en plein drame personnel, ce qui affecte leur travail...

Tout le personnel porte son attention sur Derek, de retour après sa dépression, qui doit effectuer sa première opération sur Izzie. Alex, lui, évite de rendre visite à son amie malade, que seule Bailey vient voir. Parallèlement, Derek demande Meredith en mariage et se voit opposer un refus...

Malgré ses traitements contre le cancer qui la laissent régulièrement épuisée, Izzie tente de s'occuper du mariage de Derek et Meredith. Mark et Derek sont amenés à s'occuper du même patient. Le père de Callie arrive à Seattle Grace. Et George et Alex travaillent ensemble en traumatologie...

La mère d'Izzie arrive au Seattle Grace pendant que Meredith et Lexie reçoivent la visite de leur père, sobre, venu s'excuser pour son attitude dans le passé. Cristina se sent ignorée par Owen, qui passe son temps à enseigner la chirurgie traumatique à George...

Alors que Meredith, Derek et leurs amis se préparent pour le mariage, des étudiants, en route pour leur remise de diplôme, sont victimes d'un accident. Les urgences sont rapidement débordées. Pendant ce temps, Izzie craint le pire quand elle a de nouvelles hallucinations...

Izzie passe du temps avec une patiente atteinte d'un cancer. Elle hésite par ailleurs entre subir une chirurgie compliquée ou suivre un traitement lourd.

Les médecins attendent de savoir comment Izzie a supporté son opération. Derek a de bonnes nouvelles à lui annoncer. La tumeur a été retirée. Mais les médecins craignent des complications post-opératoires. A son réveil, Izzie est, en effet, confuse. Alex s'inquiète. De son côté, George annonce une nouvelle stupéfiante à Bailey...